La découverte du gène muco il y a 20 ans a ouvert la porte à une thérapie “curative”
Cela fait juste 20 ans que le gène (petit morceau de matériel héréditaire présent dans chacune des cellules de l’organisme) responsable de la mucoviscidose a été découvert par une équipe de chercheurs du Michigan (US) et de Toronto (Canada).
Trois des 4 chercheurs (Lap Chee Tsui, Batsheva Kerem et Jack Riordan) faisant partie de l’équipe étaient présents au congrès de Brest cette année, et ont partagé leur expérience avec le nombreux public présent. La découverte du gène a finalement permis de beaucoup mieux comprendre la maladie et a ouvert la porte au dépistage des différents défauts présents au sein du gène (les fautes responsables de la maladie), ce qui est susceptible de mener un jour à la guérison.
La recherche n’a plus cessé depuis. Beaucoup d’attention a été portée à la recherche portant sur des moyens permettant de stopper définitivement la maladie. De nouvelles molécules capables de restaurer les défauts génétiques sont actuellement en cours de recherche et ont été largement discutées tout au long du congrès. On parle ici de “thérapie curative”: la thérapie génique et la réparation de la molécule CFTR- ou, protéine muco -, ainsi que le transport sel/eau au sein du canal chlore. De nouvelles molécules capables d’aider le patient grâce à leur action mucolytique ou d’enrayer l’infection ou l’inflammation ont également été présentées. Ces médicaments font partie de la catégorie « thérapies de soutien », comme toutes les médications utilisées jusqu’à présent pour traiter le patient ou prévenir les symptômes.
Le défaut de base
Avant de fournir plus d’éclairage concernant les molécules en question, arrêtons-nous quelques instants sur le défaut de base lui-même. La mucoviscidose est une maladie compliquée. Plus de 1600 mutations différentes du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator-gen, communément appelé gène muco) peuvent être chacune responsable d’une forme de mucoviscidose. Au sein d’un gène sain, une longue série d’acides aminés est formée. Cette longue série est ensuite pliée avec soin selon un schéma parfait. Une fois le pliage réalisé, on peut parler d’une protéine, et dans le cas qui nous occupe, de protéine CFTR. La protéine correctement pliée sera ensuite amenée du cœur de la cellule vers la surface de celle-ci où elle jouera le rôle de canal chlore. Un canal chlore fonctionnant normalement permet aux ions-chlore de passer de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule, c'est-à-dire qu’il permet le passage du sel hors de la cellule. La surface extérieure de la cellule du système respiratoire est couverte de cils vibratiles qui bougent tous dans la même direction afin de chasser les poussières et les impuretés mêlées au mucus hors des poumons. Afin de pouvoir travailler de manière efficace, les cils doivent être suffisamment humides, une humidité étroitement liée au transport du sel en dehors des cellules, ce transport devant par définition être suffisant. Etant donné que le sel attire l’eau, en cas de transport normal du sel, il y aura suffisamment d’humidité dans les cils vibratiles. Par contre, en cas de mucoviscidose, à cause d’un défaut dans le transport du sel, les cils vibratiles sont desséchés et fonctionnent moins bien. En un mot, cela signifie qu’il existe un grand nombre d’étapes obligatoires au sein de la cellule afin que le transport “muco-ciliaires” (élimination des impuretés mêlées au mucus',BELOW,RIGHT, WIDTH, 300, FGCOLOR, '#FFFFCC', BGCOLOR, '#366E62', TEXTCOLOR, '#000000', CAPCOLOR, '#FFFFFF', OFFSETX, 10, OFFSETY, 10);" class="mosinfopop" style="border-bottom: #000000 1px dotted; cursor: help">mucus) puisse se dérouler dans de bonnes conditions. Les différentes mutations muco sont réparties en 5 grands groupes ou classes, selon les problèmes causés sur le plan de la formation et du fonctionnement de la protéine CFTR.
Mutation classe I:
Une série complète d’acides aminés ne peut pas être formée. Cette série est trop courte et est interrompue de manière précoce au sein de la cellule. Dans ce cas, on parle de mutations ‘stopcodon’ (présentées comme des mutations se terminant en ‘x’, ex: W1282x)
mutation classe II:
La série d’acides aminés ne peut pas être pliée correctement et est interrompue de manière précoce au sein de la cellule. L’exemple le plus parlant de ce type de mutation est DF508 (ou encore F508del), de loin la plus courante des mutations.
Mutation classe III:
La protéine correctement pliée atteint la surface de la cellule, mais, à cause d’une mauvaise régulation, elle ne peut pas être ouverte, ce qui rend impossible la sécrétion de chlore. Exemple: la mutation G551D
Mutation classe IV :
Le canal CFTR peut être ouvert, mais ne laisse passer qu’une quantité limitée de chlore, ce qui engendre une insuffisance des sécrétions de sel à travers la cellule. Exemple : mutation R117H
Classe V et VI:
Une trop petite quantité de canaux CFTR est fabriquée, ou encore une destruction trop rapide de ceux-ci engendre un taux anormalement bas de canaux chlore fonctionnels (canaux CFTR). Exemple: 2789+5G->A En réalité, les choses sont encore bien plus compliquées puisque certaines mutations peuvent même appartenir à différentes classes.
Réparation de la protéine muco: une recherche pleine de promesses
Durant le congrès, différentes “molécules CFTR modulantes” ont été présentées. En cas de mucoviscidose, il existe donc un défaut au sein du gène qui empêche le CFTR ou protéine muco de se former et de se développer correctement. Si l’on parvenait à restaurer le fonctionnement de la protéine CFTR, la maladie pourrait donc être stoppée ou contenue ! Pour chacun des groupes de mutations décrites ci-dessus, des solutions sont en cours d’étude et les progrès sont porteurs d’espoir.
PTC124 pour réparer les mutations stopcodon
Le Prof. E. Kerem (Israël) a présenté le PTC124. Ce médicament a été utilisé sur un petit groupe de patient muco au cours d’une première étude menée aux USA en 2003 et par la suite en Israël en 2005. Dans différents pays, parmi lesquels la Belgique, de plus en plus de patients sont progressivement impliqués dans les tests au PTC 124. Le facteur le plus restrictif pour pouvoir participer à cette étude réside dans le type de mutation. Ce médicament a en effet été mis au point dans le but de traiter les mutations de classe I (stopcodon). Le PTC124 permettrait de restaurer une série d’acides aminés correcte (et donc de protéines) grâce à la relecture de l’information fautive. Théoriquement, cela pourrait mener au fonctionnement normal du canal CFTR. Les premiers résultats de cette étude montrent une légère amélioration de la fonction respiratoire chez la plupart des patients lors de la prise de ce médicament. Des études à long terme devront démontrer que cette amélioration persiste et que le médicament est bien toléré. La raison pour laquelle certains patients souffrant d’une mutation classe I réagissent mal au médicament n’est pas encore tout à fait claire. En Belgique, ce type de mutation n’est hélas pas très fréquent (environ 5%), ce qui fait qu’à l’avenir, ce médicament ne pourra être administré qu’à un nombre restreint de patients.
Nouvelles concernant le Miglustat
Le Prof. F. Becq (France) a présenté le Miglustat. Ce médicament (par prise orale) est déjà utilisé pour d’autres pathologies (maladie de Gaucher T1) et semble donc être bien toléré. Celui-ci fonctionnerait en tant que « correcteur » et veillerait à ce que les séries d’acides aminées ne soient pas interrompues au sein de la cellule et soient transportées vers la surface de la cellule où elles pourraient jouer le rôle de canal chlore et transporter le sel. Théoriquement, cela mènerait à pouvoir corriger les mutations de classe II et donc à apporter un soulagement aux patients souffrant de la mutation DF508. Il y a quelques années, lors du Congrès Européen de la Mucoviscidose, cette propriété prometteuse avait également été attribuée au curcuma, une épice orientale. Avec le temps, il a été prouvé que dans la pratique, chez les patients muco, les résultats liés à cette épice sont particulièrement décevants. Les études menées sur le Miglustat sont jusqu’à présent encore limitées. L’avenir nous montrera si ce médicament offre effectivement un résultat aussi probant qu’en première instance.
Résultats prometteurs du Vertex
Un autre correcteur, le Vertex-809, a été brièvement présenté par l’américain F. Accurso. Ce médicament par prise orale devrait également permettre à la protéine CFTR mal pliée d’être transportée à sa place, vers la membrane cellulaire. Le Vertex-770, une molécule importante déjà étudiée précédemment, est un 'potentiateur', c'est-à-dire un moyen qui permet malgré tout d’ouvrir le canal CFTR et de le faire fonctionner. Théoriquement, ce moyen devrait apporter une solution aux problèmes engendrés par les mutations de classe III. Des premières recherches sur la mutation G551D on déjà été réalisées en Europe. Ce moyen sera aussi proposé et appliqué chez les patients ayant la mutation F508del, parce que l’on soupçonne cette mutation particulièrement fréquente d’être très souvent une combinaison des mutations de classe II et de classe III. Dans ce cas, le Vertex-770 pourrait théoriquement apporter une aide… De nombreux autres médicaments au nom ronflant ont été présentés, mais la plupart du temps, ceux-ci sont encore loin du stade de l’application concrète pour le patient. Un grand nombre de ces molécules sont actuellement encore en cours de test sur les cellules en laboratoire. Avant que ces médicaments ne puissent être testés sur de (jeunes) patients, il reste un long chemin à parcourir.
La thérapie génique actuellement testée sur des patients muco
A propos de la thérapie génique, surtout étudiée en Grande-Bretagne, nous avons assisté à une allocution présentée par le Prof Alton. Ce processus qui semblait simple à première vue a pourtant connu un parcours très chaotique, mais aujourd’hui, il est mis en pratique par l’intermédiaire d’une étude clinique menée sur des patients. Il est toutefois encore trop tôt pour en présenter les premiers résultats...
Les thérapies de soutien ont été souvent abordées
A côté de molécules telles que le Thiotropium, l’Azli et le Mannitol, actuellement testées sur des patients à travers l’Europe, d’autres moyens ayant pour objectif de diminuer la durée du traitement du patient (inhalation de puffs pour remplacer l’aérosol), ou encore la mise au point d’antibiotiques et de mucolytiques plus efficaces, ont également été présentés.
Un réseau qui veille sur la qualité de la recherche menée sur les patients
L’European Clinical Trial Network, est un réseau européen de spécialistes en mucoviscidose qui veille à ce que les études cliniques menées sur les patients muco satisfassent à certains critères. Cela devrait permettre d’augmenter la qualité des études et faciliter l’application de leurs résultats sur les patients le plus rapidement possible. Le Prof K. De Boeck, actuellement directrice de ce réseau, a présenté le fonctionnement du groupe de manière approfondie au public.
Des moyens prometteurs attendent d’être testés sur les patients
Globalement, le Congrès Européen de la Mucoviscidose a une nouvelle fois rencontré un grand succès. Des moyens prometteurs attendent actuellement d’être testés sur les patients. C’est pourquoi il est important que chaque personne atteinte de mucoviscidose soit consciente que le fait de participer à des études cliniques est d’importance “vitale”. Cela exige des efforts supplémentaires, mais si personne ne prend la peine de participer aux études cliniques, nous resterons bloqués au stade actuel. Tout le monde veut avancer, les médecins, les parents mais surtout les patients. Le fait de participer aux études cliniques nous permettra d’obtenir l’année suivante, ou l’année d’après, les réponses aux nombreuses questions que nous nous posons actuellement concernant ces « nouvelles molécules ».
Dr E De WachterMédecin, Centre Muco Jette UZ Brussel
Recherche scientifique 
